Le micelle sono composte da materiale anfifilico che si autoassembla in ambiente acquoso formando delle strutture con un nucleo e un rivestimento. Le parti polari si trovano sulla superficie dell’aggregato in contatto con l’acqua, mentre le parti apolari sono segregate all’interno. Queste nanoparticelle si formano solo quando la concentrazione della molecola anfifilica raggiunge una determinata concentrazione chiamata concentrazione micellare critica (CMC) (Ashok et al 2004).

La dimensione e la forma delle micelle può variare notevolmente e dipende da alcuni fattori come la lunghezza della coda apolare, la natura e la dimensione della testa polare o ionica, l’acidità della soluzione, la temperatura e la presenza di Sali (Torchilin 2002).
Nanotecnologia della micella
La micellazione dipende dal bilancio tra la tendenza delle code idrocarburiche ad evitare il contatto con l’acqua, e la repulsione tra le teste cariche. Le catene idrocarburiche evitano il contatto col solvente acquoso proiettandosi verso l’interno dell’aggregato privo di acqua.
Oltre che in acqua, le molecole anfifiliche possono formare micelle anche in solventi organici non polari. In questo caso gli aggregati micellari prendono il nome di micelle inverse e le code idrocarburiche sono esposte al solvente non polare, mentre le teste polari sono rivolte all’interno dell’aggregato per evitare il contatto con il solvente (Koo et al 2005).
Queste nanoparticelle permettono la formazione di una “tasca” idrofobica in cui trasportare soluti apolari e lipofilici attraverso solventi polari, mentre le micelle inverse permettono di trasportare soluti polari e idrofilici attraverso un solvente apolare. In nanotecnologia le micelle sono utilizzate sia per la produzione di altri nanomateriali sia per il drug delivery (Koo et al 2005).
Nel secondo caso le micelle sono utilizzate per il trasporto di farmaci lipofili nel core apolare, in questo modo possono essere trasportate grosse quantità di farmaco senza effetti tossici. Il sottile strato acquoso che circonda la micella protegge il farmaco dal riconoscimento da parte del sistema reticolo-endoteliale. I sistemi micellari permettono modificazioni chimiche che ne variano la forma, la stabilità e il targeting (Bonini et al 2002).
Molti sistemi micellari sono costituiti da polimeri anfifilici di polietilenglicoli (PEG), che non vengono riconosciuti dal sistema immunitario.
Queste micelle hanno grandezza massima di 100 nm (Kwon 2003) e un CMC nel range micromolare (Ashok et al 2004), ciò riduce la tossicità e aumenta la termostabilità rispetto alle classiche micelle (Torchilin 2002). Con questa tipologia micellare la biodistribuzione, la farmacocinetica, l’accumulo nel tessuto tumorale e l’emivita di chemioterapici come il cisplatino, la doxorubicina, il paclitaxiel, aumentano notevolmente rispetto al farmaco libero (LeGarrec et al 2004).
Drug delivery delle micelle
I sistemi di drug delivery micellari possono essere suddivisi in quattro classi (Koo et al 2005):
- 1) Micelle fosfolipidiche.
- 2) Micelle pluroniche.
- 3) Micelle poliamminoacidiche.
- 4) Micelle poliesteriche.
Micella fosfolipidica
Sono costituite da fosfolipidi coniugati con i PEG (DSPE-PEG). Questi composti sono solubili in acqua e si autoassemblano in nanomicelle costituite un solo strato lipidico. PEG con peso molecolare tra 2000 e 5000 sono state le prime molecole capaci di sfuggire al riconoscimento e all’opsonizzazione da parte dei macrofagi reticolo- endoteliali. La presenza di PEG ha aumentato notevolmente il tempo di circolazione delle micelle senza dare problemi di tossicità (Lukyanov et al 2002). I PEG con peso molecolare minore di 2000 non davano sufficiente stabilità alla micella perché la coda idrocarburica risultava troppo corta.
Queste micelle possono essere liofilizzate e poi ricostituite senza problemi di efficienza e possono essere dotate di anticorpi o ligandi legati alla porzione finale dei PEG per garantire un targeting attivo. In queste micelle è possibile incrementare il potenziale di solubilizzazione dei farmaci includendo nella loro struttura dei fosfolipidi insolubili in acqua come la fosfatidilcolina (Lukyanov et al 2002).
Micelle pluroniche
Il pluronic è un copolimero costituito da ossido di polietilene idrofilo (PEO, di cui un esempio ne sono i PEG) ed ossido di polietilene idrofobico (PPO) in una struttura base PEOx-PPOy-PEOx. I due tipi di PEG impiegati danno caratteristiche anfifiliche alla molecola. Le micelle pluroniche sono state utilizzate sia per imaging che per drug delivery. Le micelle pluroniche sono utilizzate maggiormente per veicolare chemioterapici a cellule tumorali farmaco-resistenti.
La maggior tossicità in vivo, dopo iniezione intramuscolo, è data dall’ idrofobicità della particella (Johtson and Miller 1985). Un esempio di micella pluronica è il SP1049C composto da pluronic L61 (PEO80-PPO27-PEO80) e pluronic F127 (PEO101-PPO56-PEO101), la doxorubicina veicolata tramite questa micella ha mostrato un rallentamento della clearance rispetto a quella libera (Danson et al 2004). È stato dimostrato che il rilascio della doxorubicina da parte delle micelle pluroniche è accelerato dagli ultrasuoni, ed alcuni tumori trattati con questa modalità hanno mostrato una regressione maggiore rispetto a tumori non sottoposti ad ultrasuoni (Rapport 2003).
Micelle poliamminoacidiche
Queste nanoparticelle sono state studiate per la loro capacità di rilasciare il farmaco grazie a variazioni di pH presenti in sede di tumore. Molti tumori solidi hanno un pH minore di 7.2 causato dall’alto tasso metabolico delle cellule tumorali (Engin et al 1995). Queste micelle sono composte da poliamminoacidi coniugati con PEG come PEG- poli(L-istidina) e PEG-poli(L-acido lattico) ed un chemioterapico contenuto all’interno. La doxorubicina veicolata in queste micelle è rilasciata a pH 7, pH 6.8, e pH 5. Inoltre la poli(L-istidina) possiede capacità fusogenice che permettono l’endocitosi della micella da parte della cellula tumorale aumentando così l’attività citotossica del chemioterapico (Lee et al 2003). Queste micelle sono state applicate anche per il delivery di oligonucleotidi antisenso (Kakizawa et al 2001), ed hanno basso potenziale immunogenico (Kwon 2003).
Micelle poliesteriche
Sono composte da polimeri come PEG-poli(L-acido lattico), PEG-poli(acido lattico-co-glicolico) e PEG-poli(caprolattone). Questi composti sono biocompatibili, biodegradabili e approvati dall’FDA (Food and Drug Administration) per uso nell’uomo (Kwon 2003). La capacità di queste micelle di rilasciare l’agente farmacologico dipende dalle proprietà chimiche della coda idrofobica del PEG-poly(lattone) che determina diverse interazioni tra il farmaco ed il core della micella, entrambi idrofobici (Lin et al 2001).
Per approfondire l’argomento vai alla sezione nanotecnologia e nanomedicina.
Referenze bibliografiche
Estratto dalla mia tesi di laurea specialistica “DETERMINAZIONE IN VITRO DELLA CITOTOSSICITA’ DI NUOVI NANOMATERIALI”. Pubblicata su NANOMEDICINE (2012: 7:3) – Development of a multilevel approach for the evaluation of nanomaterials’ toxicity. Luca Galluzzi, Laura Chiarantini, Elena Pantucci, Rosa Curci, Jacqueline Merikhi, Helga Hummel, Peter K Bachmann, Elisabetta Manuali, Giovanni Pezzotti & Mauro Magnani.
Grazie per questo tuo articolo, che rileggerò con calma (anche se non potrei giurare di capire proprio tutto). In ogni caso mi hai chiarito un quesito che mi sono sempre posta: ma esattamente cos’è l’acqua micellare? La uso quotidianamente, ma non ne conoscevo l’origine.
In effetti i prossimi saranno piu semplici!